Het zit Larry Gopnik (Michael Stuhlbarg), professor in de natuurkunde aan een kleine universiteit in het Midwesten van de Verenigde Staten, allemaal niet mee. Zijn vrouw Judith wil bij hem weg, omdat ze op één van zijn collega’s verliefd is geworden, Sy Ableman. Zijn werkloze broer Arthur woont bij hem thuis op de bank en verzet geen poot, en zijn zoon is een echte raddraaier op school. En dan zijn er nog zaken waar Larry geen weet van heeft, zoals het feit dat zijn dochter hem stiekem besteelt om te sparen voor een plastische neusoperatie.
Judith wil zelfs dat Larry het huis uit gaat zodat zij lekker samen kan wonen met Sy. Ze begint, samen met Sy, alvast op de zaken vooruit te lopen en het huis opnieuw in te richten en iedereen die er woont nieuwe taken te geven. Ook Arthur zal eraan moeten geloven. En Larry heeft het allemaal maar te pikken.
Dan begint er ook nog ineens een anonieme brievenschrijver Larry te bedreigen en zijn positie aan de universiteit in gevaar te brengen. En tot overmaat van ramp komt er een studente bij hem aankloppen die probeert hem om te kopen om een hoger cijfer te krijgen, terwijl ze hem aan de andere kant chanteert door te dreigen hem aan te klagen voor smaad. En ondertussen tergt zijn buurvrouw hem door steeds maar naakt in de tuin te gaan liggen zonnen…
Larry zoekt goede raad bij drie verschillende rabbi’s, en de hamvraag is of hij zijn leven zo kan veranderen dat zijn omgeving hem weer gaat zien als een Serieuze Man.
De film A Serious Man is een beetje grappig; zesje.